2021-12-08
心臟節(jié)律管理（CRM）是臨床和資本市場(chǎng)的大熱點(diǎn)，上市企業(yè)的“必爭(zhēng)之地”。美敦力、雅培重壓心臟節(jié)律業(yè)務(wù)，打造心血管板塊的“重頭戲”，而國內(nèi)微創(chuàng)醫(yī)療收購LivaNova的心臟節(jié)律管理業(yè)務(wù)。
心臟節(jié)律管理指診斷、治療和管理心律失常及心力衰竭，主要設(shè)備有起搏器、除顫器和心臟再同步治療裝置。心臟節(jié)律管理集心臟電生理、生物工程學(xué)、材料學(xué)、電子工程學(xué)等前沿學(xué)科于一體，門檻極高。我國CRM市場(chǎng)長期處于進(jìn)口壟斷的狀態(tài)，國產(chǎn)品牌有待突破。
從心律管理領(lǐng)域的技術(shù)制高點(diǎn)ICD（植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器）入手，蘇州無雙醫(yī)療設(shè)備有限公司（以下簡稱無雙醫(yī)療）搭建了CRM全產(chǎn)品線，ICD、ICM（植入式心電記錄儀）、雙腔起搏器均具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。自2017年成立以來，公司成功填補(bǔ)國產(chǎn)ICD空白，在研ICD產(chǎn)品已取得濟(jì)南檢驗(yàn)所的生物檢測(cè)報(bào)告。
國產(chǎn)替代正盛的CRM市場(chǎng)，無雙醫(yī)療是如何跑出一條路，產(chǎn)品布局邏輯是怎樣的？在AED（自動(dòng)體外除顫器）廣受關(guān)注的同時(shí)，ICD市場(chǎng)會(huì)如何發(fā)展？為此，動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)無雙醫(yī)療聯(lián)合創(chuàng)始人平利川進(jìn)行了專訪，共同探討大企業(yè)壟斷格局下中小CRM企業(yè)的國產(chǎn)創(chuàng)新之道。
創(chuàng)——高門檻CRM市場(chǎng)國產(chǎn)替代潛力大，ICD是“重頭戲”
動(dòng)脈網(wǎng)：無雙醫(yī)療最初怎么會(huì)想到進(jìn)入心律管理市場(chǎng)？在國內(nèi)CRM市場(chǎng)處于進(jìn)口壟斷的情況下，大企業(yè)可通過并購快速進(jìn)入市場(chǎng)，那國內(nèi)小企業(yè)的突破口在哪里？
平利川：心律失常是一種很常見的心血管疾病。全世界因心律失常而導(dǎo)致心源性猝死的案例占了所有心血管疾病相關(guān)患者的一半死亡原因，以及全球死亡原因的15％。我國每年心源性猝死的發(fā)病人數(shù)高達(dá)54.4萬人，大約每一分鐘就會(huì)有一個(gè)人因心源性猝死而倒下，但救治成功率遠(yuǎn)不足1％。
以起搏器和ICD為代表的CRM產(chǎn)品是三類有源植入器械領(lǐng)域的鼻祖，歷史悠久且臨床證據(jù)充分。這是一個(gè)龐大的市場(chǎng)，據(jù)GlobalData分析，2018年全球心臟節(jié)律管理市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)可達(dá)到約143億美元，美敦力、雅培都在持續(xù)加強(qiáng)其CRM業(yè)務(wù)。
在美國，關(guān)注心動(dòng)過緩的各類心臟起搏器的植入量長期穩(wěn)定在20萬臺(tái)/年，關(guān)注心動(dòng)過速的各類心臟除顫器的植入量也基本穩(wěn)定在20萬臺(tái)/年。
而在我國，CRM市場(chǎng)的發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。2017年，我和公司的聯(lián)合創(chuàng)始人洪峰博士創(chuàng)辦無雙醫(yī)療。彼時(shí)，國內(nèi)心臟起搏器的年植入量是美國的40％，國產(chǎn)品牌市場(chǎng)占有率僅2％；心臟除顫器的年植入量只有美國的5％，并且沒有國產(chǎn)除顫器。
從國產(chǎn)替代的角度來看，CRM無疑是一個(gè)非常有吸引力的方向。我國CRM市場(chǎng)長期被進(jìn)口產(chǎn)品壟斷，ICD更是處于國產(chǎn)空白。在國內(nèi)外心源性猝死預(yù)防指南或?qū)＜夜沧R(shí)中，ICD都被推薦為“唯一有效”的手段。即使到今天，我們也沒有看到任何器械或者藥有可能進(jìn)入指南或?qū)＜夜沧R(shí)的I類推薦。
在綜合考慮臨床證據(jù)、市場(chǎng)潛力、國內(nèi)外參與者的基礎(chǔ)上，我們選擇以ICD切入CRM市場(chǎng)。ICD產(chǎn)品本身兼具除顫和起搏的功能，是CRM領(lǐng)域的技術(shù)制高點(diǎn)，我們希望通過自主研發(fā)的ICD產(chǎn)品把心律管理技術(shù)平臺(tái)攻克下來。
在2017年5月11日，我和洪峰正式立項(xiàng)做ICD，當(dāng)時(shí)團(tuán)隊(duì)中僅有我們兩名全職人員。
在發(fā)展過程中，我們遇見了太多挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。最初融資時(shí)，讓我非常意外的是，我當(dāng)時(shí)誰也不認(rèn)識(shí)，但很多投資人都愿意見我。但有一次，一位投資人說，之所以叫我來僅是出于好奇，想看誰會(huì)做ICD這么難的東西，并沒有要投資的想法。
當(dāng)時(shí)大家給我的普遍反饋是，你連起搏器都沒做過，怎么可能把ICD做出來？而且大企業(yè)通過收購國外成熟公司或與跨國巨頭合作，是可以很快拿出產(chǎn)品的，無雙醫(yī)療這樣一個(gè)小企業(yè)即使做出產(chǎn)品，怎么和大企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)？
在發(fā)展過程中，無雙醫(yī)療堅(jiān)信兩個(gè)觀點(diǎn)：第一，創(chuàng)業(yè)公司的方向就是錨定一個(gè)點(diǎn)，耐心精進(jìn)，自己做出來的東西才不容易被卡脖子；第二，我見證了幾個(gè)三類有源器械國產(chǎn)化與打市場(chǎng)的過程，借助資本的力量小企業(yè)可集中發(fā)力，在巨頭面前仍有優(yōu)勢(shì)。
研——從難度最高的ICD入手，五次迭代“有跡可循”
動(dòng)脈網(wǎng)：ICD是CRM領(lǐng)域技術(shù)難度最高的產(chǎn)品，您認(rèn)為ICD的研發(fā)難點(diǎn)在哪里？無雙醫(yī)療的ICD設(shè)備經(jīng)歷了多次迭代，在研發(fā)過程中有什么重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn)？
平利川：從2007年起到2017年初，我和洪峰都是從事人工耳蝸的研發(fā)與國產(chǎn)化，也接觸了一些神經(jīng)刺激器產(chǎn)品的研發(fā)。在美國，神經(jīng)刺激器領(lǐng)域的硬件平臺(tái)，包括電極導(dǎo)線都已經(jīng)非常標(biāo)準(zhǔn)且常見，企業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)在于神經(jīng)科學(xué)家和臨床人員對(duì)疾病的鉆研，但我們并沒有看見現(xiàn)成的起搏器或除顫器的硬件平臺(tái)。
當(dāng)時(shí)對(duì)我們來說，既沒有現(xiàn)成的技術(shù)可以借鑒，也沒有心臟領(lǐng)域的知識(shí)積累，做ICD相當(dāng)于從零開始。
ICD產(chǎn)品是由很多難度較高的單項(xiàng)技術(shù)組成的復(fù)雜系統(tǒng)，從高效率的高壓充放電模塊、導(dǎo)線的藥物緩釋系統(tǒng)到程控的UI設(shè)計(jì)，都需要不斷鉆研、改進(jìn)。接下來，我按時(shí)間順序分享一下無雙醫(yī)療開發(fā)ICD產(chǎn)品的過程，在這之中我們可以看到ICD研發(fā)的幾道坎。
創(chuàng)業(yè)初期，當(dāng)務(wù)之急是解決高壓充放電的問題。2017年12月，我們做出了第一個(gè)高壓模塊，大概有一個(gè)手掌大，和AED的電路非常相似。
我們采購植入式心臟電極導(dǎo)線，配合我們自己的電路，在上海做了第一次大型犬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。醫(yī)生將導(dǎo)線通過靜脈植入比格犬心腔后，連接了我們的電路，成功消除了比格犬的室顫。
這里說個(gè)后話，在后續(xù)的4年中，我們共經(jīng)歷了5次高壓模塊關(guān)鍵裸芯（DIE）停產(chǎn)或是供應(yīng)商鑒于和巨頭的關(guān)系無法供貨，但我們一直都在改進(jìn)這個(gè)模塊?，F(xiàn)在，無雙的高壓模塊從巴掌大變成了僅有大拇指蓋的大小，幾乎所有的關(guān)鍵器件都實(shí)現(xiàn)了替換，核心控制都是我們自己寫的時(shí)序控制，真正掌握了研發(fā)和生產(chǎn)的自主權(quán)。
之后，我們的第二代原型完全是在車庫里用一些簡易設(shè)備，像車床、小型沖壓機(jī)、小型注塑機(jī)手工做出來的，希望驗(yàn)證一個(gè)簡單的“全套植入系統(tǒng)”。
2018年8月份，在做第二次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們不僅實(shí)現(xiàn)了400MHz的無線通訊，在自己的軟件界面上可以看到ICD設(shè)備傳送回來的心電信號(hào)，而且我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中，分別使用了車庫里做出的簡易的電極導(dǎo)線和采購的電極導(dǎo)線，分兩次對(duì)實(shí)驗(yàn)狗進(jìn)行誘顫除顫，都取得了成功。
2019年9月，我們做出了第三版ICD原型機(jī)，它在電路架構(gòu)、外殼、工藝上都開始真正像一款I(lǐng)CD產(chǎn)品了。這一年我們的研發(fā)重點(diǎn)放在起搏功能上。
第三次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，我們完成了多種方式的誘顫，測(cè)試了我們那一年重點(diǎn)攻關(guān)的VVI（心室起搏、心室感知、按需起搏）功能和一些高階功能，例如小電流測(cè)試除顫阻抗等，嘗試完成了一次除顫閾值的測(cè)量（DFT測(cè)試）以及多次抗體外除顫的測(cè)試。
正因?yàn)榍叭辍盁o知者無畏”的探索，無雙醫(yī)療的ICD設(shè)計(jì)與國外公司在技術(shù)路徑幾乎沒有重合的地方，尤其是高壓充放電、起搏以及感知系統(tǒng)。大公司的核心設(shè)計(jì)大部分是多年前形成的，并且已經(jīng)封裝到專用芯片中；而我們的系統(tǒng)設(shè)計(jì)是基于當(dāng)前的半導(dǎo)體技術(shù)，最大限度使用成熟的商用芯片來實(shí)現(xiàn)我們的系統(tǒng)。
在ICD感知識(shí)別算法方面，我們使用了很多已經(jīng)過期專利的方法，既保證了這些方法已經(jīng)臨床使用多年，也不涉及侵權(quán)。我們采用心臟模擬器、數(shù)據(jù)庫等多種方式來測(cè)試這些算法組合，最終擇優(yōu)，以達(dá)到最好的效果。
2020年初，新冠疫情來臨，我們?cè)诿绹蛧鴥?nèi)的一些工作無法正常進(jìn)行。本來預(yù)期2020年2月要完成蘇州潔凈廠區(qū)的驗(yàn)證，但受供應(yīng)商影響，直到2020年9月底，才完成設(shè)備進(jìn)場(chǎng)和驗(yàn)證。美國研發(fā)中心受影響更大，整一年無法進(jìn)辦公室工作，對(duì)外的合作和供應(yīng)鏈也非常受影響。
但在此期間，我們還是開發(fā)出第四版的ICD樣機(jī)，這款產(chǎn)品完全由我們自己在蘇州生產(chǎn)，當(dāng)時(shí)計(jì)劃要向臨床邁進(jìn)。
但是，在我們和一些專家討論后，大家認(rèn)為現(xiàn)有ICD還有一些可提升的地方。其一，這一版本的ICD外形對(duì)瘦的病人而言，皮下突出會(huì)比較明顯，ICD外形最好更圓弧圓潤；其二，2020年7月FDA首次批準(zhǔn)一款藍(lán)牙連接ICD產(chǎn)品，我們的ICD產(chǎn)品最好配備藍(lán)牙功能，而不是我們之前使用的400MHz通訊；其三是ICD產(chǎn)品的MRI兼容設(shè)計(jì)，臨床特別依賴MRI檢查。
公司董事會(huì)決定，我們等一年，要把更優(yōu)質(zhì)的新一代產(chǎn)品推向臨床。
最終，我們形成了2021版的ICD。這款產(chǎn)品采用流線型設(shè)計(jì)，MRI兼容(還需驗(yàn)證)且配備藍(lán)牙功能。這一年，我們聘請(qǐng)了幾位退休的CRM網(wǎng)絡(luò)安全專家，為無雙構(gòu)建了先進(jìn)的網(wǎng)絡(luò)安全系統(tǒng)，從特殊的藍(lán)牙喚醒方式、交換密鑰、加密等各個(gè)方面都與國際最先進(jìn)的理念一致。
而且，2021年初我們和美國一家專注于醫(yī)療器械知識(shí)產(chǎn)權(quán)的律所合作，審查了ICD的設(shè)計(jì)（包括外觀），在充分調(diào)研其它公司專利的基礎(chǔ)上，可以開具產(chǎn)品不侵權(quán)的書面文件。
無雙的產(chǎn)品研發(fā)路徑與突破都是一步一個(gè)腳印，有跡可循的。在產(chǎn)品研發(fā)、驗(yàn)證、工藝、生產(chǎn)的各個(gè)方面，無雙醫(yī)療都完全掌握自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，且實(shí)現(xiàn)了一定的領(lǐng)先。公司也從最初的2人，發(fā)展到如今的中美兩個(gè)團(tuán)隊(duì)100人，構(gòu)建了較高的人才壁壘。
后續(xù)，公司將在專業(yè)CRM團(tuán)隊(duì)的加持下，基于ICD平臺(tái)技術(shù)持續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)與迭代，并實(shí)現(xiàn)高標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)業(yè)化。
望——前五年風(fēng)雨兼程，后五年開花結(jié)果
動(dòng)脈網(wǎng)：近年來，我國大談國產(chǎn)替代，在高精尖的ICD市場(chǎng)，臨床和資本會(huì)為國產(chǎn)ICD設(shè)備買單嗎？心臟性猝死1.5級(jí)預(yù)防（在國際公認(rèn)的一級(jí)預(yù)防適應(yīng)證基礎(chǔ)上，加入非持續(xù)性室速、頻發(fā)室早、射血分?jǐn)?shù)較低、暈厥或先兆暈厥四大高風(fēng)險(xiǎn)因子）的提出，進(jìn)一步定位了ICD植入群體，對(duì)ICD產(chǎn)品的推廣和應(yīng)用有什么幫助？
平利川：首先我們要明確為什么談國產(chǎn)替代。醫(yī)生、患者、醫(yī)保的最底層需求，是在安全有效的前提下做到便宜。如果國產(chǎn)化的醫(yī)療器械能夠給他們帶來實(shí)惠，并滿足患者需求，那他們肯定是愿意用的。其次，波士頓科學(xué)、美敦力等跨國巨頭已在中國鋪墊多年，學(xué)會(huì)和企業(yè)也在基層普及ICD技術(shù)和心律管理知識(shí)，培養(yǎng)了一批掌握ICD技術(shù)的醫(yī)生。
在中國醫(yī)療資源不均的情況下，高端醫(yī)療設(shè)備與技術(shù)集中于一線城市，能做起搏器和除顫器植入手術(shù)的基層醫(yī)院較少。隨著醫(yī)療資源下沉，在高端醫(yī)療器械國產(chǎn)化的過程中，市場(chǎng)的重心往往不在中心醫(yī)院，心律管理的未來可能會(huì)在二三線城市的中小醫(yī)院。這也是我們的機(jī)會(huì)，擴(kuò)展增量市場(chǎng)，星星之火可以燎原。
國際公認(rèn)的一級(jí)預(yù)防是針對(duì)未發(fā)生過心臟驟停的高危人群。二級(jí)預(yù)防是針對(duì)已發(fā)生過心臟驟停的幸存者，他們經(jīng)歷過死亡，植入ICD的意愿非常強(qiáng)烈。一些專家認(rèn)為歐美指南中關(guān)于ICD設(shè)備的適應(yīng)癥太寬泛了，可能存在一定程度的濫用。
我國1.5級(jí)預(yù)防的初衷就是想把最危險(xiǎn)的病人挑出來，讓他們盡早植入ICD。在我國，符合一級(jí)預(yù)防或1.5級(jí)預(yù)防的人群要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于二級(jí)預(yù)防。
在2021年發(fā)布的《植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》中，我們可以提取出三個(gè)重點(diǎn)：
1、聚焦Ⅰ類適應(yīng)證，我們的使命。
2、ICD 1.5級(jí)預(yù)防，中國的，世界的。
3、單腔具備完善ICD功能。
無雙醫(yī)療的ICD，就是為1.5級(jí)預(yù)防而生。我國心源性猝死高風(fēng)險(xiǎn)的病人群體足夠大，隨著臨床指南的明確和DRG的實(shí)施，我們對(duì)ICD產(chǎn)品的推廣非常有信心。
動(dòng)脈網(wǎng)：在整個(gè)除顫領(lǐng)域，AED無疑是最受關(guān)注的，WCD（可穿戴式心臟復(fù)律除顫器）發(fā)展勢(shì)頭也正盛。我知道無雙醫(yī)療也在開發(fā)WCD，那您對(duì)于WCD市場(chǎng)的看法是怎樣的呢？
平利川：近年來，AED設(shè)備實(shí)現(xiàn)了非常迅速的發(fā)展，地方政策鼓勵(lì)，國產(chǎn)品牌獲批。從美國的經(jīng)驗(yàn)來看，AED的發(fā)展會(huì)帶動(dòng)ICD的發(fā)展，提高公眾對(duì)于心源性猝死和除顫的認(rèn)知。AED解決的是公共安全，而ICD是“裝在身體里的救護(hù)車”，針對(duì)個(gè)體健康。
按最新的《AHA/ACC/HRS室性心律失常處理與預(yù)防心臟猝死指南》，針對(duì)由于感染等原因需要移除ICD裝置的病人，指南對(duì)WCD做IIa推薦的；對(duì)其他SCD風(fēng)險(xiǎn)高但不適宜植入ICD的患者，如等待心臟移植、既往40天內(nèi)發(fā)生心肌梗死、新診斷的非缺血性心肌病、LVEF≤35％、既往90天內(nèi)血運(yùn)重建、心肌炎、繼發(fā)性心肌病、全身感染等，屬于指南IIb推薦。
目前，國內(nèi)還沒有實(shí)現(xiàn)商業(yè)化臨床應(yīng)用的WCD產(chǎn)品。
在我看來，WCD最具挑戰(zhàn)的應(yīng)該是臨床路徑。對(duì)于一個(gè)有心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的病人，無論他使用的是ICD或WCD設(shè)備，他都將生死相托，這個(gè)過程的臨床驗(yàn)證是非常嚴(yán)肅的。
目前世界上唯一商業(yè)化的WCD設(shè)備是FDA在2001年批準(zhǔn)的。查詢FDA的官網(wǎng)，可以看到，第一款WCD在2001年7月完成了16個(gè)中心的289例非隨機(jī)臨床。今年8月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Kestra公司的ASSURE WCD系統(tǒng)，采信了130+13例的兩組臨床結(jié)果，但獲批后Kestra公司還需要在24個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充5000多例入組病人。
這樣一個(gè)近期的、現(xiàn)成的臨床路徑，對(duì)我們開發(fā)WCD設(shè)備會(huì)非常有指導(dǎo)意義。同時(shí)，WCD的FDA臨床經(jīng)驗(yàn)以及獲FDA批準(zhǔn)的S-ICD（全皮下ICD）臨床設(shè)計(jì)，會(huì)為我們ICD的臨床提供非常重要的啟發(fā)。
目前無雙在研的有3款WCD產(chǎn)品，分別是貼片式、襯衣式和背心式，可適用于不同的場(chǎng)景。在WCD的研發(fā)上，在電池、電容供應(yīng)商和心律管理技術(shù)方面的多年積累是我們的優(yōu)勢(shì)，我們的高壓模塊夠小，整體體積甚至小于Element Science的產(chǎn)品。
從產(chǎn)品布局來看，我們聚焦個(gè)體心源性猝死的預(yù)防，WCD是ICD產(chǎn)品的補(bǔ)充。
動(dòng)脈網(wǎng)：回顧前五年風(fēng)雨兼程，無雙醫(yī)療種下了專利和產(chǎn)品的“種子”，在后五年里，我們會(huì)有什么動(dòng)作？
平利川：后五年，我們將不斷去驗(yàn)證ICD產(chǎn)品在臨床上的有效性，緊貼臨床完善產(chǎn)品。而且，我們將加速開發(fā)創(chuàng)新起搏器、ICM系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)CRM全產(chǎn)品線的覆蓋。同時(shí)，我們希望通過自研、與友商合作加速布局WCD以及與心律失常相關(guān)的神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)品賽道。
此外，從2020年起，我們就在積極探索和布局?jǐn)?shù)字醫(yī)療，包括AI診斷、遠(yuǎn)程隨訪等等，希望在2022年可以有產(chǎn)品展示出來。
參考資料：
《Mehra, R. Global public health problem of sudden cardiac death.. Journal of electrocardiology. 2007, 40 (6 Suppl): S118–22. PMID 17993308.》
《植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2021）》
《2017 AHA/ACC/HRS室性心律失常處理與預(yù)防心臟猝死指南》
《P010030 Lifecor, Inc. WCD? 2000 System Summary of Safety and Effectiveness Data》
《P200037 Kestra Medical Technologies, Inc. ASSURE Wearable Cardioverter Defibrillator (WCD) System Summary of Safety and Effectiveness Data》
閱讀原文
蘇公網(wǎng)安備32050502011861